Pemburu hadiah antargalaksi Samus Aran menerima sinyal marabahaya dari fregat yang rusak di orbit sekitar planet Tallon IV. Setelah diselidiki, fregat tersebut mengungkapkan dirinya sebagai kapal penelitian Bajak Laut Luar Angkasa yang menjadi rumah bagi eksperimen genetik yang mengerikan menggunakan zat Phazon yang misterius. Di sana, Samus bertemu dengan musuh bebuyutannya, Meta Ridley, yang dikejarnya ke permukaan Tallon IV. Terserah dia sendiri untuk menjelajahi wilayah planet yang saling berhubungan, menyelidiki rahasia gelapnya, dan mengakhiri ancaman intergalaksi yang ditimbulkan oleh Phazon.